JACS ：超强碱催化的醇对芳基烯烃反马加成反应

导读

近日，来自美国科罗拉多州立大学的化学家利用超强碱P₄-t-Bu作为催化剂，实现了各种芳基苯乙烯和烷基醇的反马加成反应。文章发表在JACS上，题为“Superbase-Catalyzed anti-Markovnikov Alcohol Addition Reactions to Aryl Alkenes”，DOI：10.1021/jacs.8b00766。

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苯乙基醚结构在药物分子以及天然产物分子中是一类比较重要的合成砌块，合成该类化合物最理想的原料便是苯乙烯和烷基醇。目前比较成熟的工艺有苯乙烯经由硼氢化氧化成醇，再与烷基醇发生Williamson成醚反应，但这需要多步反应。苯乙烯直接与烷基醇的反马加成反应少有报道，而且都具有一定的局限性，尚缺一种通用的反应模式。理论上，Brønsted碱催化醇对苯乙烯的加成得到反马产物，但是反应性不强，而且会导致苯乙烯聚合反应的发生。作者认为，碱在苯乙烯反马加成反应中起着至关重要的作用，利用超强碱作为催化剂或许可以提高反应的活性。

有机反应中存在着各种各样的去质子化历程，碱在其中起着不可或缺的作用。碱通常有另一重身份—亲核试剂，碱的亲核性常常会对反应造成干扰，为了降低碱的亲核性，通常会在富电子中心原子周围引入大位阻基团，超强碱就是这类试剂的杰出代表。超强碱一般在中心原子周围引入大量给电子基团（P、S、N等），增强中心原子的电子云密度以增强其接受质子的能力；另一方面，中心原子周围存在大位阻基团，大大降低了其亲核性。超强碱作为一种催化剂，广泛应用于有机合成之中。

几种具有代表性的超前碱

P₄-t-Bu是一种十分重要的超强碱，能高效的对醇去质子化。作者设想P₄-t-Bu与醇作用，可以形成烷氧负离子离子对。P₄-t-Bu的体积比金属阳离子大25-250倍，因此可以很好的将抗衡烷氧负离子裸露出来，进而增强烷氧负离子的亲核性；另外，P₄-t-Bu结合的质子可以很快的对产物质子化。

基于上述分析，作者以3-硝基苯乙烯和2-乙基-1-己醇为模板底物对反应进行了优化，结果表明，添加10%的P₄-t-Bu作为催化剂，以间二甲苯为催化剂，在70℃下能以77%的收率得到目标产物。作者也尝试了大量的无机碱，产率都很低，最好的结果也只能得到25%的收率。有意思的是，该反应是一个自由能平衡控制历程，往产物中添加醇，会导致逆反应的发生得到苯乙烯类化合物。

在得到最佳反应条件后，作者对底物进行了拓展。对于苯乙烯类底物，缺电子烯烃和普通烯烃产率较高，最高可达91%，而对于富电子苯乙烯类底物，产率较低，可能是给电子基团对碳负离子中间体的稳定性较弱的原因。对于醇类底物，也能以中等到优秀的收率得到各种目标产物，但反应温度需要不断调整。

作者也尝试将该反应体系用于含多个杂原子的选择性官能团化反应，以各种无保护的二醇和氨基醇作为反应底物，结果表明，小位阻的一级醇反应选择性最好。

最后，作者进行放大实验，同时降低催化剂的用量，仍能以82%的收率得到目标产物。

总结：作者利用超强碱P₄-t-Bu作为催化剂实现了醇对苯乙烯类化合物的反马加成反应，该反应是一个平衡控制过程。超强碱在有机合成中具有一些特殊的性质，作者也将对其进行后续的相关研究。

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